Ngày 3 tháng 12 năm 1977, ông được Giáo hoàng Phaolô VI bổ nhiệm làm Giám mục phụ tá Tổng giáo phận Thành phố Hồ Chí Minh, hiệu tòa Acufida. Giám mục Nẫm là vị giám mục đầu tiên được tấn phong trong chế độ mới, chính vì thế có nhiều chuyện bên lề về ông. Một số người xem ông được phong giám mục vì có quen biết, có người xem ông là "Giám mục quốc doanh" vì là bạn học xưa của Tạ Bá Tòng, một nhân vật cao cấp của Mặt trận Giải phóng lúc ấy.[24] Hoặc ông được cho là quá dễ dãi với chính quyền.[26]

Ngày 02 tháng 02 năm 1978, linh mục Nẫm được tấn phong làm Giám mục phụ tá Tổng giáo phận Thành phố Hồ Chí Minh, kiêm Tổng đạị diện Tổng giáo phận (theo Giáo luật, Giám mục phụ tá phải được Giám mục chính tòa đặt làm Tổng đại diện). Lễ tấn phong Giám mục của ông do Tổng Giám mục Tổng giáo phận Thành phố Hồ Chí Minh Phaolô Nguyễn Văn Bình chủ phong tại Sài Gòn và hai Giám mục Giuse Phạm Văn Thiên – Giám mục chính tòa Giáo phận Phú Cường và Giám mục Giacôbê Nguyễn Ngọc Quang – Giám mục chính tòa Giáo phận Cần Thơ phụ phong.

Từ năm 1989 đến năm 1992, ông là Chủ tịch Ủy ban về Giáo dân thuộc Hội đồng Giám mục Việt Nam.

Từ năm 1993, sau khi Tổng giám mục Phaolô Nguyễn Văn Bình ngã bệnh, Giám mục Nẫm cùng Giám quản Tông Tòa Nicôla Huỳnh Văn Nghi điều hành Tổng giáo phận Thành phố Hồ Chí Minh [27] trong khoảng thời gian khó khăn [28][29] đến khi Tổng giám mục Bình qua đời, trong khi Tổng giám mục Phó Phanxicô Xaviê Nguyễn Văn Thuận bị cấm trở lại Việt Nam (1989)[30][31] và khi giáo phận trống tòa trong 3 năm (1995 – 1998) cho đến khi Giám mục Phó Giáo phận Mỹ Tho Gioan Baotixita Phạm Minh Mẫn được bổ nhiệm làm Tổng giám mục và nhận giáo phận năm 1998.

Năm 1997, ông viết lời giới thiệu của sách giáo lý Hội Thánh Công giáo.[32][33]

Trong cương vị Giám mục phụ tá, ông cũng đi thăm mục vụ, khánh thành giáo xứ, ban các Bí tích trong Giáo phận, thay mặt Tổng giám mục Phaolô Bình đi đặt viên đá xây dựng các công trình Công giáo,...[34][35][36][37]

Ngày 30 tháng 9 năm 1999, Giáo hoàng Gioan Phaolô II chấp nhận đơn xin về hưu của ông theo Giáo luật (năm đó, ông đã 80 tuổi).